【ASCO 2019】LBA2重磅推出——前列腺癌患者ADT+恩杂鲁胺将更具生存优势

原题目:【ASCO 2019】LBA2重磅推出——前列腺癌患者ADT+恩杂鲁胺将更具保存劣势

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本次年会上跨越2400篇研究在会议现场进行演讲,《中国医学论坛报》记者,自始自终奔赴会议现场,联袂参会的中国专家代表,为您带来第一手的会议现场报道,出色不容错过!

本地时间6月2日下战书,在本次大会最主要的“全体大会(Plenary session )”专场,美国达纳-法伯癌症研究所的Christopher Sweeney传授演讲了本届ASCO大会冲破性进展研究——ENZAMET研究成果,该研究为澳大利亚和新西兰泌尿生殖前列腺(ANZUP)癌症研究组开展的一项国际、随机对照、Ⅲ期临床研究,切磋了“在转移性激素敏感性前列腺癌患者中,尺度一线医治结合恩杂鲁胺的疗效”(摘要号LBA2)。美国《新英格兰医学杂志》(N Eng J Med)同步在线颁发了该项研究成果。

本报记者亲临现场,报道该研究成果及现场专家点评概念,并特邀北京大学第一病院何志嵩传授对研究成果进行梳理与解读,以期协助大师更好地领会研究及该成果可能带来的影响。

睾酮抑止(TS)是mHSPC医治根本。在TS疗法晚期使用多西他赛(DOC)或阿比特龙可改善OS。ENZAMET研究在mHSPC中,评价对比了在SOC方案[睾酮抑止(TS)±DOC]根本上添加恩杂鲁胺(ENZA)或NSAA(比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他米特)的影响。

将mHSPC患者按1:1比例分派,随机接管TS 结合ENZA或NSAA医治。按肿瘤范畴、晚期DOC的使用、抗再接收医治、归并症得分(ACE-27) 以及研究地址进行分层。次要起点是OS。累计共1100例男性入选,此中80%数据可供阐发,通过多达4次的中期阐发(IA)发觉,灭亡危险降低了25% (HR 0.75),打算在呈现235例灭亡后进行第一次阐发。用于评估医治结果的可能调理的亚组阐发是事后指定的,包罗打算晚期能否使用DOC以及肿瘤范畴大小。

从2014年3月31日至2017年3月24日,共随机入组1125例患者。两医治组的全数主要基线)达到初期演讲尺度。ENZA医治耽误了患者OS。在3年时,36%的NSAA组患者和64%的ENZA组患者仍在接管指定医治。在研究医治的30天内,42%的ENZA组患者和34%的NSAA组患者呈现了严峻不良反映,且与研究医治的时长相关。

TS结合ENZA医治,显著改善了mHSPC患者OS。打算晚期接管DOC医治的患者获益似乎较低。此次中期阐发后随访更新的阐发成果将连续呈现。

前列腺癌医治的变化始于2015年,在ECOG 3805(CHAARTED)研究中,先期利用DOC使mCRPC患者的中位OS时间耽误了13.6个月,这种获益在STAMPEDE研究中也同时获得证明。2017年,阿比特龙插手到医治革命的步队中。LATITUDE研究显示,先期利用阿比特龙可耽误前列腺癌患者的中位OS时间(HR 0.62),而STAMPEDE研究中3年保存率从76%提高到83%。随后的一系列研究(AFFIRM、PREVAIL、PROSPER)发觉,恩杂鲁胺能够改善mCRPC患者的保存,在ENZAMET研究中,先期利用恩杂鲁胺将3年OS率从72%添加到79%(HR 0.67)。由此可见,及早用药是重击前列腺癌、实现持久节制的环节。

从统计学方面来看,这项ENZAMET研究虽然设置了多个阳性对照组,但OS获益比力类似;对照组施行环境好于预期(估计OS率65%,现实为72%);打算事务只要50%发生;支撑了AECHES研究发觉——先期利用恩杂鲁胺能够带来PFS获益;验证了TITAN研究的观念——在mHSPC中采用二代雄激素拮抗剂阿帕鲁胺可达到OS获益。

在mHSPC中为什么不结合(序贯)化疗和激素受体靶向医治?从ENZAMET研究中我们看到,先期利用DOC医治的患者获益较少,也没有研究显示激素受体靶向医治与DOC有协同感化;高瘤负荷的患者从结合医治中获益较少。将来将会有更多研究来特地回覆两种医治联用能否具有劣势(ARAMIS,结合darolutamide;PEACE1,结合阿比特龙)。

我们将若何选择优先利用的药物,DOC、阿比特龙仍是恩杂鲁胺/阿帕鲁胺?这三种药物在各个方面都不尽不异,但目前还没有标记物可以或许用于选择mHSPC患者。ARv7对于mCRPC选择激素受体靶向医治和DOC显示出使用前景,但它在mHSPC中比力少见;轮回肿瘤细胞(CTC)的异质性与激素受体靶向医治的反映持续时间更短相关。从基因组学的视角来看,未来mHSPC研究可能会从分子层面进行筛选或分层。

在mHSPC患者中,ADT(雄激素剥夺)医治根本上结合新型抗雄药物恩杂鲁胺更具保存劣势。

本次ASCO大会上发布的ENZAME Ⅲ期研究成果显示,在mHSPC患者中,ADT医治根本上结合新型抗雄药物恩杂鲁胺,比ADT结合保守抗雄药物(即保守意义的全阻断内排泄医治)更具有保存劣势。针对此结论,临床工作中需要留意以下几点:

起首,本研究显示,ADT结合恩杂鲁胺的3年OS为79%,而ADT结合保守抗雄药物为72%,灭亡风险为0.66(0.51-0.86)(P = 0.0016)。既往研究显示,ADT结合DOC化疗,或者结合阿比特龙,而ADT结合保守抗雄药物的OS获益仅比纯真ADT添加约3%,因而,ADT结合恩杂鲁胺更具有保存劣势并不不测。需要指出的是,在本研究入组患者中,近一半患者接管过DOC化疗,因而本研究两个试验组的3年OS率高于既往CHARRTED,LATITUDE,STAMPEDE研究数据,全体数据与低瘤负荷、低危组的保存数据雷同。这证明,在更为积极的医治策略指点下,mHSPC患者全体预后获得改善。因而,在临床工作中,对mHSPC患者采用ADT结合化疗、阿比特龙的策略能带来更多获益。

其次,本研究亮点在于对研究入组的患者进行危险分层,此中次要要素是肿瘤的范畴(高瘤负荷对低瘤负荷)、既往能否接管过DOC化疗。在既往的CHARRTED、LATITUDE研究中,以ADT为根本的结合医治策略,其OS获益次要集中在高瘤负荷或高危患者,而低瘤负荷或低危患者采用结合医治的保存获益并不显著。ENZAME研究中,高瘤负荷组和低瘤负荷组的HR别离为0.74(0.55-1.01)和0.48(0.28-0.80),提醒ADT结合恩杂鲁胺对两组患者都具有保存获益,扩大了结合医治的合用范畴,使得低瘤负荷或低危患者也能从积极医治中获益,冲破了既往结合医治只合用于病情较重、转移普遍的患者,这是临床认识的一大前进。既往STAMPEDE H组的研究也显示,对于低瘤负荷患者,原发灶的放疗可以或许带来保存获益,因而,针对这部门患者,放疗和新型内排泄医治的选择仍有待进一步研究,亦或两者结合更无效。

再次,本研究约一半患者既往接管DOC化疗,在亚组阐发中显示,接管化疗和未接管化疗患者的HR别离为0.91 (0.62~1.35)和0.51 (0.36~0.73),因而,ADT结合恩杂鲁胺的医治获益次要集中在既往未接管化疗患者。而在接管过DOC化疗的患者中,获益不显著。从肿瘤生物学特征角度出发,mHSPC患者接管了DOC化疗后,肿瘤组织中潜在的对ADT抵当的肿瘤克隆削减,因而,肿瘤进展全体上较未接管化疗患者更为迟缓,在此根本上,再结合利用恩杂鲁胺的相对保存获益削减,因而在研究数据上呈现了化疗后患者获益不显著的成果。需要指出的是,在上述肿瘤范畴的分层阐发中,高瘤负荷组和低瘤负荷组的HR别离为0.74(0.55~1.01)和0.48(0.28~0.80),此中高瘤负荷组HR获益绝对值较小,可托区间为0.55~1.01,似乎与既往病情较重患者获益更较着的认识具有差别。呈现这一误差的可能缘由是,在研究起头的年代,化疗曾经是临床常规开展的,针对高瘤负荷患者的医治手段,而本研究中,约一半患者接管了化疗,因而,接管化疗的患者很可能大都是高瘤负荷患者,这组患者接管DOC化疗后,后续恩杂鲁胺医治获益相对较小。然而,将来仍须研究发布更多的数据细节,如肿瘤范畴和能否接管化疗双要素的交叉组合阐发,才更有助于对此成果的判断。

综上所述,ENZAME研究成果,拓展了ADT结合新型内排泄医治的合用范畴,低瘤负荷或低危患者也能从结合医治中获益,这是临床认识的一大前进。另一方面,跟着mHSPC医治体例的多样化,分歧医治体例的选择、序贯成为下一步亟待处理的问题。本研究显示,对于既往接管过DOC化疗的患者,序贯采用新型内排泄医治策略的获益会减小。这对临床分析疗效、副反映、医疗成本以及从mHSPC全程办理的角度阐发具有必然的自创意义。此后,可能需要更多的生物标记物,如肿瘤基因、医治后的液体活检等,指点后续医治的利用。

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